Terapia Génica en la Cirrosis y otras Enfermedades Hepáticas

Ejemplo:

Tema: Cirrosis Hepática se revierte por Terapia Génica mediante el Activador del plasminógeno Tipo Uroquinasa

Tipo de Terapia Génica: In vivo (Somática)

Gen o genes a tratar: Gen del Activador de plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA)

Vector: Adenoviral que lleva un cDNA modificados que codifican para una forma no secretada del activador del plasminógeno uroquinasa humano (Ad-ΔhuPA)

Órgano a tratar: Hígado

Vías de administración: Inyección en la vena Iliaca
Resultados: Niveles de uPA Humanos disminuyeron tras día 2, pero muestran claramente niveles detectables durante todo el estudio por encima de los animales de control inyectados con Ad-GFP. La expresión de uPA humano se detectó en 46 a 80% de los hepatocitos en secciones de hígado de ratas inyectadas inmunoteñidas-Ad-ΔhuPA a partir del día 2 y alcanzando un máximo en el día 6. 

La inducción de crecimiento de hepatocitos sin establecimiento de la arquitectura normal no es probable que restaure la función del hígado. De este modo, también se observó un reorganización de la arquitectura hepática en el hígado de Ad-ΔhuPA tratados con ratas con cirrosis. Entonces, los resultados presentados aquí proporcionan un nuevo enfoque terapéutico potencial para la cirrosis hepática.

Fuente Bibliográfica:  Salgado S.Cirrosis Hepática se revierte por Terapia Génica mediante el Activador del plasminógeno Tipo Uroquinasa [Internet] Rev Molecular Therapy Vol2. Instituto de Biología Molecular. Universidad de Guadalajara. Guadalajara: 2000. (Actualizado en 2015).

Disponible en: http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.384.1034&rep=rep1&type=pdf

Terapia de Stem Cells en la cirrosis y otras enfermedades hepáticas

La terapia celular y el uso de células madre para el tratamiento de las enfermedades hepáticas están todavía en una fase temprana de investigación. No obstante, la diversidad de células madre en cuanto a su origen, características y potencial de diferenciación abre un amplio abanico de posibilidades para el tratamiento de las enfermedades hepáticas.

Ejemplo:

Tema: Ensayo en humanos de trasplante autólogo de células madre de médula ósea hematopoyética en pacientes con cirrosis descompensada

Tipo de Stem cell: Células madre hematopoyeticas Tx CD34 de médula osea.

Método de Obtención: Trasplante autólogo (autotrasplante) de médula ósea in vivo

Usos: Aumento de la capacidad de regeneración del parénquima hepático

Algunos pacientes mostraron una mejora marginal en la albúmina sérica y no hay cambios significativos en otros resultados de la prueba.

Fuente Bibliográfica: 

• Sancho P. Posibilidades terapéuticas de las células madre en el tratamiento de las enfermedades hepáticas. Revista de gastroenterología y hepatología. 2011; 34(10): 702-709.
• M Mohamadnejad, M Namiri, M Bagheri, S Hashemi, H Ghanaati. Human trial of autologous bone marrow-hematopoietic stem cell transplantation in patients with decompensated cirrosis. World Journal Gastroenterol. 2007; 13(24): 3359-3363

Disponible en:

• http://www.elsevier.es/es-revista-gastroenterologia-hepatologia-14-articulo-posibilidades-terapeuticas-las-celulas-madre-90055347
• http://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v13/i24/3359.htm

Transgénicos en la cirrosis y otras enfermedades hepáticas

Producción de Oriza sativa recombinante HSA (OsrHSA), las semillas de este arroz transgénico pueden producir cantidades substanciales de albúmina sérica humana (ASH). En todo el mundo la ASH tiene gran demanda, debido a su papel en la producción de medicamentos y vacunas, así como para usarse en el tratamiento de pacientes con quemaduras graves y otras condiciones clínicas como cirrosis hepática.

La proteína derivada del arroz ha mostrado tener funcionalidad equivalente a la de albúmina humana, siendo idéntica desde el punto de vista fisicoquímico y en ratas ha mostrado tener la misma eficacia médica y reactividad inmune. En ratas con enfermedad hepática demostró ser igual de efectiva en la mejoría de los signos asociados a la cirrosis, sin evidencia de una reacción inmune mayor que la observada en ratas que recibieron la versión proteica derivada del plasma.

Fuente Bibliográfica: E Yang. Ning T, Xie T, Von Wetstein D. Large-scale production of functional human serum albumin from transgenic rice seeds. CrossMark. 2011; 12(3): 1-13

Disponible en: http://www.pnas.org/content/108/47/19078.full

ADN recombinante artificial o quimérico en la cirrosis y otras enfermedades hepáticas

La hepatitis crónica es una enfermedad que con el paso del tiempo conlleva a problemas mayores como la disfunción hepatocelular progresiva y destrucción hepática que conduce a cirrosis e insuficiencia hepática.

  

La vacuna elaborada por ADN recombinante Engeriz, Euvax y HBVax2, está indicada para la inmunización causada contra la infección causada por todos los subtipos de VHB en sujetos en todas las edades que se consideren en riesgo de estar expuestos a VHB, por lo que se deduce que la Hepatitis D causada por la forma delta de este virus se previene mediante la inmunización con esta vacuna. Esta vacuna consiste en una suspension esteril que contiene el antigeno de superficie del virus purificado obtenido por el método de ADN recombinante absorbido en hidroxido de aluminio. 

Fuente Bibliográfica: Reyes H, Navarro P, Romero V,  Yáñez R. Informe médico. Conceptos Recientes Acerca de la Hepatitis B. 2014; 16 (1) 145-153.

Disponible en: http://saber.ucv.ve/ojs/index.php/rev_im/article/view/6341/6104

ADN recombinante en la naturaleza

La recombinación de ADN sucede de manera natural en procesos como la reproducción sexual. Durante la primera etapa (Profase) de la división meiótica se produce la Recombinación Genética. Al aparearse los cromosomas homólogos mediados por el Complejo Sinaptonémico, se pone en contacto el ADN de las moléculas de ambos cromosomas en zonas o genes que transportan información similar. Se produce un elevado número de fracturas en las moléculas de ADN que posibilitan al separarse en forma controlada, se produzcan uniones entre las moléculas en forma cruzada, generando moléculas que tienen entremezclados fragmentos de ADN de origen materno y paterno, para entrar a la segunda división meiótica. En este proceso de recombinación participan los Nódulos de Recombinación, en los que se encuentran las proteínas responsables del proceso.

Bibliografía: Meiosis. [Internet]. Montevideo: Instituto de Investigaciones Biológicas Clemente Estable. 2013 [consultado 2015 Nov 21].

Disponible en: http://www.iibce.edu.uy/uas/biomolec/meios.htm

Pruebas moleculares para la cirrosis y otras enfermedades hepáticas

El desarrollo de las técnicas moleculares para detectar y cuantificar partículas virales ha tenido avances importantes en la última década. El RNA HCV es detectable de 1–3 semanas postexposición. La prueba de RNA HCV requiere condiciones muy específicas para evitar falsos positivos por contaminación de la muestra o falsos negativos por manejo inadecuado de la muestra y degradación del RNA viral. Se deben considerar otras situaciones clínicas en las que ocurre RNA HCV negativo con anti–HCV positivo como son: infección activa con disminución transitoria del nivel de vi–remia por debajo del límite de detección; infección pasada con resolución espontánea, respuesta a tratamiento antiviral, RNA HCV falso negativo. 

Una prueba RNA HCV–positiva en ausencia de anti–HCV puede presentarse en el periodo de ventana serológica, seronegatividad asociada a inmunosupresión, EIA falso negativo o RNA HCV falso positivo. La prueba de RNA HCV puede ser cualitativa o cuantitativa (carga viral). Las pruebas cualitativas son más sensibles que la mayoría de las pruebas cuantitativas. La especificidad de estas pruebas es de 98 a 99%.

Fuente Bibliográfica: Contreras A. Anticuerpo de hepatitis C: ¿verdadero o falso positivo? Nuevas estrategias de diagnostico. SciELO. 2006; 58 (2): 76-83

Disponible en: http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-83762006000200008

Pruebas de tamizaje y confirmatorias para la cirrosis y otras enfermedades hepáticas

Imagenología de ultrasonido, TC, o RMN: La radiología y/o la biopsia son herramientas diagnosticas definitivas. La ecografía (ultrasonido) con contraste puede dar falsos positivos, informando como CHC a pacientes portadores de un colangiocarcinoma intrahepático. La AFP (Alfa feto proteína) es una herramienta diagnóstica auxiliar. Los niveles persistentes de AFP superiores a 400 ng/mL o un aumento rápido del nivel sérico de AFP pueden ser útiles como criterios diagnósticos. En pacientes con niveles de AFP más bajos, y donde no se dispone de radiología, el diagnóstico de CHC solo se puede hacer en base a un criterio clínico. Aunque no se disponga de opciones de tratamiento de CHC, o aunque sea muy poco lo que se puede hacer, es posible que sí se disponga de la infraestructura necesaria para hacer determinaciones de AFP y ultrasonido.

Es importante distinguir el uso de la prueba de AFP como herramienta de tamizaje, de su uso como herramienta diagnóstica. Si bien en China se la considera una herramienta de tamizaje útil y factible, hay quienes no están de acuerdo. Funciona mejor como herramienta diagnóstica.

Fuente Bibliográfica: Ferenci P, Fried M, Labrecque D, Bruix J. Carcionoma Hepatocelular (CHC) una perspectiva diferente. Guía mundial de la organizacion mundial de gastroenterologia. WGO Global Guideline. . 2009; 30 (2): 1 - 10

Disponible en:  http://www.worldgastroenterology.org/UserFiles/file/guidelines/hepatocellular-carcinoma-spanish-2009.pdf

Micro RNAs Interferentes en la Cirrosis Hepática y otras enfermedades del hígado

Massimiliano Pagani (Milán) explicó cómo los niveles de algunos microRNA (miR-122 y miR-885-5p) están aumentados en el suero de individuos infectados, y se incrementan durante la progresión de la enfermedad a cirrosis o hepatocarcinoma. En resumen, todos estos marcadores podrían servir para evaluar la progresión de la enfermedad, y la susceptibilidad a desarrollar cirrosis y/o hepatocarcinoma.

miR-122: es un micro RNA que se conserva entre las especies de vertebrados. El miR-122 es altamente expresado el hígado donde se lo implicado con el metabolismo de los ácidos grasos  en los estudios realizados en ratones. 

Los Micro RNAs funcionan para regular los niveles de expresión de otros genes por varios mecanismos.

Fuente Bibliográfica: Carnero E, Diez Juana, Fortez P. Resumen del congreso: 20 años después del primer simposium internacional sobre el virus de la hepatitis C y otros virus relacionados. Elseviere Doyma. 2013; 54 (2): 641-646.

Disponible en: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0210570513001684 

Alteraciones en la Epigenetica de la Cirrosis Hepática y otras enfermedades del hígado

EPIGENÉTICA

Actualmente las opciones mas acertadas sobre epigenética proporcionan una descripción centrada en 3 sistemas de regulación:

• ADN (CPG: principal diana de la metilación) 
• Modificaciones postraduccionales de las histonas
• MicroRNAs (miRNAs)

En un higado se produce la sintesis y degradacion de SAMe, las enzimas responsables del metabolismo del SAMe son la metionina S-adenosiltransferasa (MAT) y la glicina N-metiltransferrasa (GNMT). Las personas con cirrosis hepatica tienen bajos niveles de SAMe debido a una disminucion de los niveles de expresion del gen MAT1a  que codifica la enzima MAT, alterando el metabolismo de SAMe. Tambien los genes mas frecuentemente alterados son TP53 y CTNNB1 que codifica para B- catenina.

Fuente Bibliográfica: Grande L, Hoyas E, del Campo J, Jover M. Genetica y complicaciones de la cirrosis. Elseviere Doyma. 2010; 78(2): 22-27. 

Disponible en: http://www.aaeeh.org.ar/hepatotoxicidad/docs/genetica_y_hepatotoxicidad_2010.pdf

Alteraciones del proceso de Traducción en la Cirrosis Hepática y otras enfermedades del higado

La fibrosis hepática involucra múltiples eventos celulares y moleculares que inducen un excesivo deposito de proteínas de matriz extracelular que distorsionan la arquitectura general del parénquima hepático, lo que conlleva a la etapa final que es conocida como cirrosis. El daño es causado por gran variedad de causas como abuso de drogas y enfermedades virales, autoinmunes, metabólicas y colestásicas. La degradación de las proteínas de la matriz extracelular ocurre predominantemente como una consecuencia de la acción de las metaloproteinasas (MMPs) que degradan sustratos colágenos y no colágenos. La degradación de la matriz en el hígado se lleva a cabo principalmente por la acción de 4 de estas enzimas MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9.

Fig 1. Representación esquemática del sistema fibrinolitico. La proenzima fibrinogeno es convertida en plasmina por medio del uPA. La plasmina se ancla a las MMPs y las activa, esta cascada tiene un inhibidor llamado PAI-1, capaz de impedir la activación de cualquier MMP.

Fuente Bibliográfica: Sentíes M, Galvez F, Mesa E, Armendariz J. Fibrosis hepática. El papel de las metaloproteinas y de TGF β. Medigraphic Artemisa. 2004 Jul 30;141 (6): 315-322.

Disponible en: http://www.medigraphic.com/pdfs/gaceta/gm-2005/gm054l.pdf

Alteraciones en la transcripción de la cirrosis hepática y otras enfermedades del higado

Las fallas en el proceso de la transcripción son uno de los factores mas determinantes para el avance de una cirrosis hasta el punto de llegar a la formación de hepatopatias pero en este caso de nivel crónico. En la lesión crónica, el proceso que implica la lesión se ha modificado por cambios adaptativos para la continuación del estimulo nocivo.

Mediante estudios realizados y publicados en la revista Journal of Hepatology se incluyeron 328 personas sanas y 330 personas que padecían alguna enfermedad, entre los cuales destacaban 265 con cirrosis y se les analizo en su sangre el gen PNPLA3 a todas los participantes en esta investigación . Este análisis puede llegar a 3 resultados: C-C; C-G; G-G. Se comprobó que el alelo G se presentaba con mayor frecuencia en personas enfermas con síntomas de hígado graso, fibrosis y cirrosis hepática.

Fuente Bibliografica: Roman S, Panduro A. A low steady HBsAg seroprevalence is assicuated with a low incidence of HBV-related liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma in México: a sistematic review, Springer Link, 2006; 54 (2): 641-646.

Disponible en: http://link.springer.com/article/10.1007/s12072-008-9115-9 

Alteraciones en la genómica de la Cirrosis y otras enfermedades hepaticas

Durante los últimos años se ha tomado en consideración que los factores genéticos y ambientales tienen gran influencia en el desarrollo de NAFLD (hígado graso no alcohólico por sus siglas en ingles). Se aprecia que un porcentaje de mas o menos de 0.03% de los pacientes con predisposición genética pueden desarrollar cirrosis hepática.

El daño en los hepatocitos en pacientes obesos es explicado por medio de diversos mecanismos adaptativos ante el crecimiento de la capacidad de oxidación de sustratos, donde se observa un incremento en el transporte de electrones en modelos animales obesos. lo cual incrementa las concentraciones locales de especies reactivas a oxigeno. Las adaptaciones al stess crónico tienen en consideración la inhibición del gen de la ciclina D-1, activación aumentada del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (Stat-3, por sus siglas en ingles), reducción del ATP hepático e inhibición en los estados replicativos del ciclo celular. 

Fuente Bibliográfica: Mendez N, Chavez N, Uribe M, Hígado graso no alcohólico. Nuevos conceptos. SciELO: 2004; 56 (1): 72-82. 

Disponible en: http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=s0034-83762004000100011#fig1 

Definición

La Cirrosis hepatica y otras enfermedades del hígado son una de las causas mas frecuentes de mortalidad en el Ecuador, por esta razon es muy importante conocer las causas por las que se producen dichas afecciones y la manera de prevenir a nuestro organismo contra ellas.

La cirrosis se define como una enfermedad en la que las funciones de hígado se deterioran debido a una lesión crónica. Esto conlleva a que el tejido comience a cicatrizarse afectando principalmente la circulación del mismo y evitando el cumplimiento adecuado de las funciones hepáticas. 

Fuente Bibliográfica: Wood D. Cirrosis. Surgical Center of South Jersey 2010; 56(3): 1-2.

Disponible en: http://www.scasouthjersey.com/apps/healthgate/article.aspx?chunkiid=103758

BIENVENIDOS

Una nueva forma de ver la Biología Molecular
Soy Jimmy Alvear
Estudiante de la carrera de medicina en la universidad central del Ecuador
En este blog encontraran novedades acerca de la cirrosis y otras enfermedades hepáticas

Gracias por visitar este espacio y espero que la información recibida sea de tu completo agrado