Alteraciones en la Epigenetica de la Cirrosis Hepática y otras enfermedades del hígado

EPIGENÉTICA

Actualmente las opciones mas acertadas sobre epigenética proporcionan una descripción centrada en 3 sistemas de regulación:

• ADN (CPG: principal diana de la metilación) 
• Modificaciones postraduccionales de las histonas
• MicroRNAs (miRNAs)

En un higado se produce la sintesis y degradacion de SAMe, las enzimas responsables del metabolismo del SAMe son la metionina S-adenosiltransferasa (MAT) y la glicina N-metiltransferrasa (GNMT). Las personas con cirrosis hepatica tienen bajos niveles de SAMe debido a una disminucion de los niveles de expresion del gen MAT1a  que codifica la enzima MAT, alterando el metabolismo de SAMe. Tambien los genes mas frecuentemente alterados son TP53 y CTNNB1 que codifica para B- catenina.

Fuente Bibliográfica: Grande L, Hoyas E, del Campo J, Jover M. Genetica y complicaciones de la cirrosis. Elseviere Doyma. 2010; 78(2): 22-27. 

Disponible en: http://www.aaeeh.org.ar/hepatotoxicidad/docs/genetica_y_hepatotoxicidad_2010.pdf

Alteraciones del proceso de Traducción en la Cirrosis Hepática y otras enfermedades del higado

La fibrosis hepática involucra múltiples eventos celulares y moleculares que inducen un excesivo deposito de proteínas de matriz extracelular que distorsionan la arquitectura general del parénquima hepático, lo que conlleva a la etapa final que es conocida como cirrosis. El daño es causado por gran variedad de causas como abuso de drogas y enfermedades virales, autoinmunes, metabólicas y colestásicas. La degradación de las proteínas de la matriz extracelular ocurre predominantemente como una consecuencia de la acción de las metaloproteinasas (MMPs) que degradan sustratos colágenos y no colágenos. La degradación de la matriz en el hígado se lleva a cabo principalmente por la acción de 4 de estas enzimas MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9.

Fig 1. Representación esquemática del sistema fibrinolitico. La proenzima fibrinogeno es convertida en plasmina por medio del uPA. La plasmina se ancla a las MMPs y las activa, esta cascada tiene un inhibidor llamado PAI-1, capaz de impedir la activación de cualquier MMP.

Fuente Bibliográfica: Sentíes M, Galvez F, Mesa E, Armendariz J. Fibrosis hepática. El papel de las metaloproteinas y de TGF β. Medigraphic Artemisa. 2004 Jul 30;141 (6): 315-322.

Disponible en: http://www.medigraphic.com/pdfs/gaceta/gm-2005/gm054l.pdf

Alteraciones en la transcripción de la cirrosis hepática y otras enfermedades del higado

Las fallas en el proceso de la transcripción son uno de los factores mas determinantes para el avance de una cirrosis hasta el punto de llegar a la formación de hepatopatias pero en este caso de nivel crónico. En la lesión crónica, el proceso que implica la lesión se ha modificado por cambios adaptativos para la continuación del estimulo nocivo.

Mediante estudios realizados y publicados en la revista Journal of Hepatology se incluyeron 328 personas sanas y 330 personas que padecían alguna enfermedad, entre los cuales destacaban 265 con cirrosis y se les analizo en su sangre el gen PNPLA3 a todas los participantes en esta investigación . Este análisis puede llegar a 3 resultados: C-C; C-G; G-G. Se comprobó que el alelo G se presentaba con mayor frecuencia en personas enfermas con síntomas de hígado graso, fibrosis y cirrosis hepática.

Fuente Bibliografica: Roman S, Panduro A. A low steady HBsAg seroprevalence is assicuated with a low incidence of HBV-related liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma in México: a sistematic review, Springer Link, 2006; 54 (2): 641-646.

Disponible en: http://link.springer.com/article/10.1007/s12072-008-9115-9 

Alteraciones en la genómica de la Cirrosis y otras enfermedades hepaticas

Durante los últimos años se ha tomado en consideración que los factores genéticos y ambientales tienen gran influencia en el desarrollo de NAFLD (hígado graso no alcohólico por sus siglas en ingles). Se aprecia que un porcentaje de mas o menos de 0.03% de los pacientes con predisposición genética pueden desarrollar cirrosis hepática.

El daño en los hepatocitos en pacientes obesos es explicado por medio de diversos mecanismos adaptativos ante el crecimiento de la capacidad de oxidación de sustratos, donde se observa un incremento en el transporte de electrones en modelos animales obesos. lo cual incrementa las concentraciones locales de especies reactivas a oxigeno. Las adaptaciones al stess crónico tienen en consideración la inhibición del gen de la ciclina D-1, activación aumentada del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (Stat-3, por sus siglas en ingles), reducción del ATP hepático e inhibición en los estados replicativos del ciclo celular. 

Fuente Bibliográfica: Mendez N, Chavez N, Uribe M, Hígado graso no alcohólico. Nuevos conceptos. SciELO: 2004; 56 (1): 72-82. 

Disponible en: http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=s0034-83762004000100011#fig1